Hace un mes y pico se publicaba que el Vall d’Hebron Instituto Oncológico (VHIO) había desarrollado un nuevo fármaco contra el cáncer. La noticia ocupaba titulares por el gran avance que supone y por el mecanismo por el que actúa: ayudando al sistema inmunitario a defender el cuerpo contra el tumor. Lo que esto puede provocar es la creación de una memoria inmunológica que, además de impedir la metástasis, puede prevenir las recaídas o las repeticiones. ¿Cómo? Bloqueando una proteína llamada LIF que se dedica a desactivar la alarma contra el tumor al tiempo que promueve la proliferación de las células madre tumorales.
Lo que en su momento fue una noticia que abría portadas por todas partes no venía de la nada, ni de un planteamiento rápido y lanzado como experimento. Este nuevo estudio que presentaba el VHIO fue publicado en la revista Nature Communications cuando había superado todas las fases preclínicas y ya se había realizado también el primer ensayo clínico. Salía a la luz también cuando ya se había iniciado un trabajo conjunto con el hospital MSKCC en Nueva York y el Princess Margaret en Toronto y después de haber producido el fármaco necesario como inhibidor de LIF y de estar probándolo en 41 pacientes. Todavía podemos ir más lejos, salía a la luz después de más de 10 años de pruebas y tras una incógnita que se planteó el Dr. Joan Seoane, director del co-Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO,
Al volver en 2004 de Nueva York hacia Vall d’Hebron, se planteó hacer investigación translacional, lo que implica hacer investigación básica para entender los mecanismos moleculares del cáncer pero con la idea de trasladar lo más rápidamente posible al paciente . “En ese momento estaba muy interesado en por qué no sólo los tumores son diferentes, sino por qué las células que forman estos tumores son diferentes. Entenderlo serviría para saber cómo actuar ya que puedes tener un tratamiento que actúe contra unas células que si tienes otras resistentes acabará habiendo recurrencia, podrá volver a aparecer o directamente no se eliminará el tumor”, nos explica el Dr. Seoane. Resolviendo este planteamiento, que se conoce como heterogeneidad intratumoral, el equipo del VHIO vio que hay unas células madre responsables de reiniciar los tumores. “Imagínate que tienes una mala hierba: tienes un bulbo bajo tierra con sus raíces y una parte externa, las hojas. Si cortas las hojas, la mala hierba volverá a crecer. La célula madre sería el bulbo. ¿Verdad que debes eliminar el bulbo para garantizar que no vuelvan a aparecer? Lo mismo ocurre con el cáncer”.
Este más allá se tradujo en, tras varios años de estudio y validación de la potencialidad de LIF como diana terapéutica en modelos preclínicos y experimentales, montar una empresa (Mosaic Biomedicals) que al mismo tiempo es una spin-off del VHIO. Que el Insituto participe de la empresa, para Seoane, hace que los beneficios retornen al VHIO y se aprovechen para hacer más investigación y acabe siendo un “círculo virtuoso”.
Del laboratorio al paciente, años de pruebas y autorizaciones
Como dijo su directora de tesis a Mónica Pascual García, bióloga que forma parte del estudio, “algo que tienes que aprender haciendo investigación es la tolerancia a la frustración”. El día a día de un científico es a corto plazo: si bien cuando enseñan finalmente los resultados, la gente puede interesarse y valorar el trabajo hecho, “en nuestro día a día cuesta poner a punto los modelos, cuesta que los experimentos salgan, cuesta que cuando sale el experimento de tu vida y luego no se repite tengas que buscar qué variables han cambiado”. Pero detrás de ese día a día que describe Mónica Pascual que se vive a corto plazo, siempre hay “la vocación y la motivación que esto llegue algún día a los pacientes”.
Así, como suscribe Ester Bonfill Teixidor, también como Pascual firmante del estudio y del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO, “tienes frustraciones pero cada día vas avanzando un poco: es tener paciencia e ir luchando. Mi sensación es que por poco que aportes habrá un momento en que tendrá un impacto. Es cuestión de tener esperanza y no perder el hilo del trabajo “.
Tanto Pascual como Bonfill han sido las encargadas de hacer todo el modelo preclínico junto a otros miembros del equipo. “Lo que hemos hecho es testar que en los animales el tratamiento que nosotros utilizábamos hacía un efecto antitumoral, estudiar el mecanismo y mirar que pasaba con el sistema inmunitario”, explica Pascual. Unas observaciones primero a nivel de mecanismo molecular a nivel de la célula con experimentos in vitro y, después, para ver qué pasaba con los macrófagos, extrayendo médula ósea de los ratones. En ambos casos analizaban si el LIF se unía o no a los promotores de los genes que estaban regulando y como lo hacía.
Paralelamente a las pruebas en laboratorio, la empresa diseñaba este anticuerpo y trabajaba en todo el análisis toxicológico y farmacológico. Al mismo tiempo también se tenía que trabajar toda la cuestión regulatoria y la presentación del proyecto a las Agencias del medicamento tanto europea como americana, lo que conlleva mucho más tiempo hasta recibir el visto bueno.
El Dr. Seoane nos cuenta que como nunca nadie había hecho un anticuerpo ni inhibidor de LIF ni nunca antes ningún fármaco de este tipo se utilizaba en un paciente, los obligaron a bajar mucho la dosis. Ahora están haciendo el ensayo clínico con 41 pacientes en una fase 1.
De la diferencia a lo común, de la célula al paciente
“Tener muestras de los pacientes tratados es clave para entender cuando un fármaco funciona o no en un paciente y porque uno da una respuesta y otro paciente otra. Si entendemos esto tendremos la clave para diseñar algo válido”. Esta afirmación del doctor Seoane apoya el concepto que se está trabajando ahora en oncología que es la combinación de tratamientos. A partir de esta fase 1 con el análisis de estas muestras se irá hacia una fase 2 en la que ya con pacientes seleccionados buscarán la eficiencia y propondrán estas posibles combinaciones.
Para entender cómo funciona el LIF es necesario entender cómo funciona el cuerpo humano. El doctor Seoane pone un ejemplo muy clarificador de cómo funciona que extrajeron al descubrir que el LIF tiene un papel impresionante en embriología. “Lo que hace el LIF es solucionar un problema que tienen todos los mamíferos. En una ave, cuando pone el huevo, el huevo está muy separado de la madre. En el mamífero el embrión se implantará, integrará, en el tejido de la madre, en el útero. Nos encontramos que el embrión, que contiene antígenos del padre, invade el tejido de la madre. ¿Como es que la madre no reacciona contra estos antígenos? El LIF lo que hace es evitar esta reacción, hace una inmunosupresión local que protege el embrión”, sigue Seoane para describir el mecanismo de la proteína favoreciendo el tumor. Y es que lo mismo ocurre con el cáncer: lo que hace el cáncer es “secuestrar este mecanismo diseñado por la evolución durante millones de años para solucionar un problema de los mamíferos para su beneficio”. El LIF pues protege el tumor del sistema inmune del huésped, del paciente, de la misma manera que el LIF protege el embrión de la madre.
Paradójicamente, y como explica Mónica Pascual, los cánceres donde más actúa el LIF son el de páncreas, el de ovario y en glioblastomas, un tipo de tumor cerebral. Sabiendo esto también les es más fácil de cara a la fase 2 saber en qué pacientes se verá si el tratamiento es útil.
Como aporta Joan Seoane, otro de los paradigmas del cáncer es que se debe hacer medicina personalizada, de precisión, se debe saber cómo es cada paciente para saber cómo tratarlo. La combinación es necesaria para que como dice el doctor Seoane, “el cáncer cambia para escaparse de los tratamientos de los que genera resistencia” y, por tanto, si tienes dos tratamientos, la probabilidad de generar resistencias a los dos tratamientos es más complicada e improbable.
Como añade en el mismo sentido Mónica Pascual, las combinaciones son importantes para descubrir nuevos tratamientos. Ella es una defensora de los tratamientos que van vinculados al sistema inmunitario. “Las quimioterapias y radioterapias son útiles y son lo que más ha funcionado hasta el momento pero creo que las terapias que van al sistema inmune tienen muchos menos efectos secundarios. Estás reeducando tu sistema inmune para que sea quien ataque a las células del tumor. Es una forma más fisiológica más natural de atacarlo”, defiende. Además, opina que si consigues crear esta memoria este tumor ya no volverá a aparecer.
“Fomentar la ciencia es básico para seguir avanzando”
Una idea común de los científicos aparte de saber gestionar la frustración es también alegrarse y motivarse. Como científico, “haces muchas hipótesis, tienes muchas ideas, la mayoría son erróneas pero cuando enganchas una que es correcta, esa sensación es única, es una sensación de eureka”, dice Seoane. Así, la investigación, la ciencia, es muy dura, pero genera una motivación especial: “saber que hemos generado un conocimiento nuevo que nadie ha hecho, que la hemos hecho nosotros, que hemos participado de un proceso creativo, debemos trabajar mucho, debemos estudiar muchísimo, tenemos que formarnos, debemos tener perseverancia, debemos tener resiliencia… pero después tenemos una sensación única”.
De ahí, el equipo extrae la necesidad de difundir esto entre los más jóvenes, de transmitirles a ellos la idea del conocimiento, de entender las cosas para que después puedan tener un impacto y, para Seoane, también que entiendan que “no deben hacerlo los americanos, que lo pueden hacer ellos aquí”. De este modo, además de generar personas bien formadas y educadas que además pueden hacer un retorno a la sociedad como sería mejorar el tratamiento de los pacientes, también se puede hablar de un beneficio económico. “Si esta droga llega, será un fármaco hecho aquí y los royalties llegarán aquí a Barcelona. ¿Por qué tenemos que pagar a la gente de NOVARTIS que está en Suiza?”
Por ahora, la empresa con participación de VHIO también ha tenido financiación de otras fuentes que han hecho posible el proyecto, porque como todo científico reclama, se necesita más inversión pública en ciencia. Mientras tanto, como resaltaba el Dr. Seoane cuando publicaron el estudio, este se ha conseguido, entre otros, “gracias a un trabajo enorme financiado principalmente por el European Research Council (ERC) y el apoyo desde el inicio de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), Fundación FERO y el programa Caín de la Fundación BBVA”.
