Juan Fortea: «Ahora empezamos a entender bien la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down»

El neurólogo cántabro Juan Fortea (1979) ha sido durante años, dice, portador de malas noticias para las personas con síndrome de Down y sus familias, pero el escenario está empezando a cambiar y ahora se abre un horizonte de optimismo en cuanto a la mejora de su calidad y esperanza de vida. Fortea es especialista en enfermedades neurodegenerativas, dirige la Unidad de Memoria del Hospital de Sant Pau y también la Unidad Alzheimer Down del mismo centro sanitario, lo que le ha convertido en uno de los referentes internacionales en un campo de investigación que tiene una importancia crucial para las personas con trisomía 21 pero también para la población en general. Conversamos con Fortea coincidiendo con el Día Mundial del Síndrome de Down.

¿A qué se dedica la Unidad Alzheimer-Down del Hospital de Sant Pau?

Se trata de una alianza entre la Fundación Catalana Síndrome Down y el Hospital de Sant Pau que ha sido pionera en generar un plan de salud de cribado activo de personas para la detección de patologías neurológicas. Pero también miramos cualquier patología médica en general asociada al síndrome de Down. Ponemos el énfasis en la enfermedad de Alzheimer por el altísimo riesgo que tienen las personas con síndrome de Down de desarrollarlo, pero no sólo, por lo que animamos a la gente a venir a partir de los 18 años, y sobre todo a partir de los 35 consideramos que es muy importante que tengan un seguimiento médico más intensivo. Creo que hay unos buenos planes de salud pediátricos para los niños con síndrome de Down, pero a partir de los 18 años pierden esta atención médica tan proactiva y preventiva.

A partir de los 18 cada uno a su ambulatorio o a su mutua…

Y es cierto que a esa edad, a no ser que tengas algún fallo de desarrollo de cualquier órgano o algún accidente, sueles estar sano y no requieres de un seguimiento terapéutico. Pero las personas con síndrome de Down tienen un riesgo mucho más elevado de tener problemas sensoriales, de visión-audición, hipotiroidismos, etc., por lo que conviene hacer un programa de salud como el que estamos desarrollando en el hospital con los compañeros de medicina interna. Los médicos de cabecera normalmente ni están del todo entrenados en el síndrome de Down ni tienen el tiempo que se precisa para desarrollar esos programas. A la vez, es verdad que los adultos jóvenes no tienen un riesgo de enfermedad de Alzheimer, pero a partir de los 35 ya puedes empezar a tener los primeros signos de declive cognitivo y por eso insistimos muchísimo en la necesidad de hacer seguimientos anuales a partir de los 35.

¿En qué consiste el programa de salud?

Este plan de salud asistencial se centra sobre todo en seguir a estas personas de forma normal, con evaluaciones neurológicas y neuropsicológicas para intentar detectar los síntomas y signos más precoces de la enfermedad de Alzheimer, y si detectamos la patología acompañamos y hacemos un tratamiento. Y anidado con este plan de salud lo que hacemos también es un programa muy intensivo de investigación que hemos llamado DABNI (Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative), por su similitud con ADNI (Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative), que es el mayor programa que se está realizando con biomarcadores de Alzheimer a nivel mundial y que es al que nos queremos parecer. ADNI es un estudio para estudiar la enfermedad de Alzheimer en la población general, y nosotros queremos estudiar la historia natural y facilitar los diagnósticos en el síndrome de Down.

Sobre esto tenía previsto preguntarle, pero antes déjeme rebobinar un poco. ¿Entonces cualquier persona con síndrome de Down mayor de 18 años puede llamar a su puerta?

Sí, porque hemos conseguido ser centro de referencia para personas con síndrome de Down en Cataluña. Basta con pedir una cita. Hacemos un poco de médico de cabecera, aunque con más tiempo. Intentamos hacer una evaluación completa de la salud de la persona en el Centro Médico Down, hacemos una revisión estructurada de los problemas médicos que pueda uno tener y hacemos las analíticas. Y aspiramos a que en el futuro todas las especialidades se puedan concentrar aquí, para facilitar la vida a las familias, pero eso aún no lo hemos conseguido.

¿Hay alguna otra unidad como esta en España?

Lo que más se le parece, y estamos trabajando muy bien con ellos, es el Hospital de La Princesa de Madrid, gracias a las ganas que han puesto los doctores Fernando Moldenhauer y Diego Real de Asúa, que son dos médicos internistas que impulsaron un modelo pionero de atención integral a cualquier persona con síndrome de Down. A nosotros una de las cosas que más nos costó en Cataluña fue romper con la sectorización de la sanidad, es decir, conseguir ser supraterritoriales –es como se le llama aquí– y que se pudiera visitar cualquier persona aunque no viviera en la zona del Hospital de Sant Pau.

El estudio DABNI (Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative) está ayudando a entender cuál es la secuencia de cambios que están aconteciendo en el cerebro que conducen al deterioro cognitivo y a la demencia, lo que en un futuro permitirá diseñar fármacos

Volvamos a la investigación que me explicaba.

Nos interesa muchísimo el estudio de lo que es la historia natural. Es decir, la enfermedad de Alzheimer empieza 20 años antes de que aparezcan los primeros síntomas, y por eso también tenemos muchos voluntarios de 20 años que participan en este estudio. Se hacen todas las pruebas como si tuvieran Alzheimer sin tenerlo. Y esto es lo que nos ha permitido entender cuáles son los cambios que acontecen durante más de dos décadas antes del inicio de síntomas. Obviamente, es totalmente voluntario. Lo digo porque nos dimos cuenta de que había familias que creían que si no participaban en la investigación no tendrían derecho al programa de salud, y no tiene nada que ver. El plan de salud se ofrece como una parte de medicina preventiva, es gratuito y no pasa nada si no se participa en la investigación. Aunque, evidentemente, nosotros les animamos a hacerlo.

¿El estudio DABNI tiene algo que ver con el ensayo clínico para la prevención del Alzheimer en la población con SD del que hablaba en 2020 en una entrevista que concedió a Down España?

No es lo mismo, aunque los participantes puedan coincidir. DABNI es un estudio de cohortes longitudinal y observacional sobre la enfermedad de Alzheimer; es decir, vemos y hacemos pruebas, pero no damos fármacos. En la población general, el Alzheimer se manifiesta a los 70 u 80 años, aunque los cambios se han comenzado a producir a los 50. Pues en la población con síndrome de Down la demencia se suele manifestar a partir de los 50, aunque los cambios empiezan mucho antes. Y lo que este estudio está ayudando a entender es cuál es la secuencia de cambios que están aconteciendo en el cerebro que conducen al deterioro cognitivo y a la demencia. Y esto es crucial porque te abre ventanas para saber cuándo y cómo intervenir. Es decir, en una fase en la que hay unos cambios de amiloidosis, pues a lo mejor hay que intervenir con antiamiloides. Cuando hay unos cambios inflamatorios, entonces entender qué y cómo está cambiando es lo que nos va a permitir diseñar ensayos clínicos.

Por tanto, DABNI es un estudio longitudinal para estudiar el sistema natural y poder, en un futuro, diseñar fármacos. El estudio preventivo del que hablaba en 2020, que se retrasó por la pandemia, es un estudio con una vacuna activa contra el amiloide. No anticuerpos pasivos, sino una vacuna activa. Y este es un ensayo clínico de fase 2 que se va a iniciar en Estados Unidos y en Europa. Es multicéntrico y nosotros somos uno de los sites seleccionados, y ahora sí que es cierto que se va a desarrollar en breve.

¿Quién lo promueve?

El promotor es una compañía suiza que se llama AC Immune, y el investigador principal, con el que trabajamos muchísimo, es Mike Rafii, que está en la Universidad de Southern California.

¿En qué consiste la vacuna?

Lo que se pretende es luchar contra el amiloide con la esperanza de que al quitarlo se consiga prevenir o retrasar el inicio de la fase de síntomas. Se va a dar sobre todo en sujetos sin demencia, es decir, sujetos asintomáticos mayores o gente que tenga enfermedad de Alzheimer inicial pero sin demencia. En estas fases presintomáticas o con síntomas muy leves es cuando se va a dar la vacuna, y la esperanza es que la fase de demencia se retrase, que el deterioro cognitivo sea más lento. Es probablemente poco razonable esperar que la vayas a curar, no estamos ahí en esta enfermedad, pero por primera vez creo que tenemos motivos claros para la esperanza.

De que se pueda retrasar la aparición del Alzheimer en el síndrome de Down.

Sí. A finales del año pasado salió el primer ensayo clínico sobre población general que, aunque modesto, en cuanto a la eficacia fue inequívocamente positivo. Este estudio, que se llama Clarity, ha demostrado una ralentización de la progresión de un 27%, que no es lo que queremos, porque sigue habiendo un 73%, pero es la primera vez que conseguimos esto, que es lo realmente esperanzador, y también con una terapia antiamiloide. Y teniendo en cuenta la importancia que el amiloide tiene en la demencia asociada al síndrome de Down, esto es crucial.

En breve empezará un estudio multicéntrico en EEUU y Europa para desarrollar una vacuna activa contra el amiloide, que se espera que no cure la enfermedad pero sí que pueda retrasar la aparición de los síntomas

¿Todas las personas con síndrome de Down acaban desarrollando Alzheimer? Lo comentó algún experto en un reciente encuentro de familias de Down España y los asistentes se quedaron de piedra.

Por desgracia, llevo diciendo esto hace años. He sido uno de los principales responsables de dar estas malas noticias. Y al principio era tremendamente doloroso darlas porque las familias no tenían ni idea, como tampoco la tenían ni las asociaciones ni la mayoría de médicos. Y nosotros, cuando hace unos 10 años creamos esta unidad, lo hicimos pensando en entender mejor esta fortísima asociación genética que se da entre el síndrome de Down y el Alzheimer. ¿Y por qué esta asociación? En el cromosoma 21 hay muchos genes, y uno de ellos es la proteína precursora del amiloide. Es el gen que codifica este amiloide, que es crucial en la enfermedad de Alzheimer. Si tú o yo tuviéramos tres copias de este gen desarrollaríamos sí o sí un Alzheimer de inicio presenil. Al 100%. ¿Qué pasa con las personas con síndrome de Down? Que la inmensa mayoría tienen tres copias de este gen, y por eso decimos que es suficiente la triplicación de este gen para generar la enfermedad de Alzheimer. Existen muy pocos casos de síndrome de Down que no tienen este gen triplicado, que yo sepa en el mundo se han publicado dos, y estos casos no tienen ni siquiera amiloide ni deterioro cognitivo.

Es obvio que el cromosoma es más grande, que el síndrome es más complejo y que eso puede añadir alguna variación. Pero la forma más fácil de entenderlo es lo que te he dicho: si tú o yo tuviéramos tres copias de este gen desarrollaríamos la enfermedad. ¿Cómo se traduce esto? Pues en el hecho de que todos los cerebros que se han analizado en el mundo de personas con síndrome de Down de 40 años que han muerto tenían ya la anatomía patológica de la enfermedad. Que eso no quiere decir que tengas la enfermedad, porque hay una fase preclínica muy grande en la que se van acumulando lesiones.

Yo había oído que la posibilidad de desarrollar Alzheimer en el síndrome de Down era del 50%, pero no del 100%.

En estos últimos 10 años ha habido muchísima polémica, porque había series tremendamente variables. Que si era un 30, que si un 50, que si un 70… Con el tiempo, viendo seguimientos largos y series más grandes, como las de la investigadora irlandesa Mary McCarron, nos hemos dado cuenta de que no, de que todo eso es autoengañarse y que el riesgo acumulado para la séptima década de la vida es de más de un 95%. Con series cortas lo que ocurre es lo que se llama sesgo de supervivencia. Si yo cojo 100 personas de 50 a 60 años, habrá algunas que tendrán Alzheimer y algunas que no. Si las vuelvo a coger al cabo de 5 años, muchas de las que tenían Alzheimer habrán muerto y te sigue saliendo que la prevalencia es más baja de la que realmente es, porque sobreviven los que no tienen Alzheimer, y por eso hasta hace poco las estimaciones en el síndrome de Down eran más bajas de lo que son. Como te digo, decir esto ha sido tremendamente doloroso, y hemos recibido terribles críticas, algunas incluso subidas de tono.

Por tanto, el riesgo es de un 90-95%, si no te mueres de otras cosas antes. Pero es que nosotros hemos publicado un estudio sobre el impacto del Alzheimer en la supervivencia de las personas con síndrome de Down y ahora pensamos que hay datos para justificar que hasta un 70% de todas las muertes se deben a la enfermedad de Alzheimer. Y el resto de causas nos da el otro 30%. Por eso decimos que el Alzheimer es la principal causa de muerte en esta población, y es lo que está limitando su supervivencia.

Pero la esperanza de vida de estas personas ha aumentado mucho en las últimas décadas.

Es verdad, ha aumentado muchísimo, pero vemos que se ha llegado a un techo. Esta diferencia de más de 20 años en esperanza de vida entre la población general y el síndrome de Down está marcada por la enfermedad de Alzheimer. Si no la tratamos no vamos a conseguir cambiar ese gap. Pero ya digo que ahora mismo estamos en un escenario radicalmente nuevo, porque por primera vez estamos teniendo terapias que pueden ser efectivas contra la enfermedad de Alzheimer.

La esperanza de vida de las personas con síndrome de Down ha aumentado muchísimo en las últimas décadas, pero ha tocado techo; si no tratamos el Alzheimer no reduciremos los 20 años que separan a la población general de la que tiene SD

¿Es autoengañarse pensar que las personas con síndrome de Down que ahora tienen 20 o 30 años han recibido otra educación, han estado mucho más incluidos en la sociedad, han tenido mejores cuidados pediátricos, no han sido institucionalizados y por tanto su cerebro ha recibido muchos más estímulos desde pequeños, y que todo ello provoque un desarrollo neurológico diferente a los que hoy tienen 50 o 60 años?

Por supuesto que no. A esto se le llama reserva cognitiva. Cuanto más estimulado hayas estado, cuanto más saludable sea tu vida, mejor podrás protegerte. Y esto lo sabemos de la población general. Ahora mismo está aumentando la demencia porque estamos envejeciendo, pero no lo está haciendo la incidencia ajustada por edad. Es decir, el riesgo de que una persona de 70 años desarrolle demencia es menor ahora del que tenía hace 40 años. ¿Y eso por qué? Porque ahora te cuidas mejor la tensión, haces vida más saludable, etc. Con lo cual, sí que confiamos que todo esto va a tener un impacto, aunque ahora mismo no hay datos en síndrome de Down y es algo que nosotros y otros grupos queremos investigar.

Ahora bien, sinceramente digo que no va a ser suficiente. Es decir, la asociación genética es tan fuerte que yo creo que lo que vamos a necesitar son terapias biológicas, tratamientos que llamamos modificadores del curso de la enfermedad que cambien estos aspectos biológicos clave que son tan fuertes. Por tanto, creo que todo eso sí que va a tener un impacto, y que también va a tener un impacto grandísimo en la calidad de vida, en que tengan menos depresiones y un mejor rendimiento cognitivo durante su vida, y es posible que tenga un impacto también sobre el outcome, es decir, sobre el propio inicio de los síntomas, pero no vamos a prevenirlo del todo con esto. Por eso digo que vamos a necesitar modificar la enfermedad. Pero ahora la empezamos a entender bien y por eso creo que el mensaje de optimismo viene de varias vías.

¿Entonces ahora es más optimista?

Claro, creo que hay tres motivos para serlo. El primero es que hace solo diez o doce años, cuando empecé a dedicarme a esto, era tremendo lo muy poco que se sabía y que se había investigado. Recuerdo la sorpresa que me causó, porque yo venía del mundo del Alzheimer y del Alzheimer genético, y conocía muy bien estas mutaciones porque había hecho mi tesis sobre esto, y fui a mirar y pensé que era increíble, porque no había casi nada, y lo poco que había era el trabajo de auténticos pioneros. Esto ha cambiado radicalmente. Tienes plataformas como puede ser la nuestra, pero hay otros grupos y además estamos muy vinculados. Hay consorcios internacionales, hablamos constantemente entre nosotros, estamos harmonizando protocolos y esto ya te da una situación estructural muy diferente para el estudio y para la lucha contra la enfermedad.

El segundo motivo para mirar al futuro con esperanza es que hace unos años de estudios de biomarcadores no había nada de nada. En estos años, varios grupos hemos contribuido a hacerlos, gracias a los voluntarios, chicos y chicas jóvenes, de 20, 30, 40 años que aunque no tuvieran síntomas han participado en estos estudios de investigación, se han hecho resonancias magnéticas, punciones lumbares, etc. En Barcelona tenemos a 300 personas, de las más de mil que hemos visto en el programa de salud, que se han hecho voluntariamente una punción lumbar, y la mayoría de ellos sin ningún tipo de síntomas. Por tanto, nos hemos puesto al día, y eso es crucial para diseñar, para intervenir y para todo.

Y el tercer motivo para la esperanza es que empieza a haber tratamientos efectivos en la enfermedad de Alzheimer. Y yo siempre digo que la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down es mucho más fácil de prevenir y de curar que en la población general, porque es mucho más homogénea. Sabemos de forma más clara lo que está pasando. En la población general es una contribución de causas, y además, como sabemos que casi todos lo van a desarrollar y va a ser a una cierta edad, eso lo convierte en la mejor población del mundo para poder intervenir y prevenir la enfermedad. A mí me gusta verlo como un círculo virtuoso. El síndrome de Down puede aprovecharse muchísimo de lo que se sabe de la población general sobre el Alzheimer, y viceversa, el síndrome de Down puede ser un modelo fantástico, en el buen sentido de la palabra, para también informar los tratamientos.

Entonces yo creo que estos tres elementos que están ahí, con los tratamientos que probablemente se aprueben –en Estados Unidos ya se han aprobado, y confío que se aprueben en Europa, y espero que se aprueben también para las personas con síndrome de Down– ya empezaremos a tener tratamientos y a tener ensayos clínicos en esta población. Por eso el horizonte creo que es razonablemente optimista, aunque evidentemente tenemos que ajustar las expectativas de la persona que ahora mismo ya tenga síntomas, porque es poco probable que se vaya a beneficiar de esos tratamientos.

Confiamos en que la mayor estimulación y atención pediátrica que han tenido las generaciones jóvenes de personas con trisomía 21 va a tener un impacto neurológico positivo, pero ahora mismo no hay datos, es algo que queremos investigar

Antes ha comentado que una cosa es tener la enfermedad y otra desarrollarla, ¿me lo puede explicar para que un lego como yo lo entienda?

Para entendernos, es como un iceberg. En el cerebro se van acumulando lesiones durante más de 20 años. Esto es exactamente igual que la población general, y además cada vez estamos más convencidos de que lo que se llama la cronopatología –la acumulación de daño en el cerebro, esa secuencia de cambios– es muy similar. Y lo que ocurre es que tú puedes tener lesiones en el cerebro, pero todavía no has desarrollado síntomas. Esto pasa también en la población general: un 33% de los mayores de 65 años tiene una patología de Alzheimer, pero todavía no tienen síntomas. O sea, si coges ahora a cien personas de la calle mayores de 65 años y les sacas el cerebro verás que hay 33 con daños cerebrales.

¿Cómo se ven esos daños?

En los años 80 se empezaron a hacer estudios anatómicos patológicos de gente que moría, con o sin síntomas, y en aquel momento se pensaba que si tienes las lesiones tienes Alzheimer y si no las tienes no tienes Alzheimer. Pero luego se empezaron a hacer muchos más estudios y el patólogo se encontraba con que no podía distinguir, ya que encontraba lesiones en pacientes que no habían tenido demencia. Y fue así como se empezaron a dar cuenta de que no había una correlación clínico-patológica perfecta. Y luego hemos entendido que lo que pasa es que hay un cúmulo de lesiones durante muchos años antes de que desarrolles síntomas. Entonces lo que le pasa en el síndrome de Down no es nada raro, es lo que pasa en la población general.

Pero empieza antes.

Efectivamente, empieza mucho antes y en una proporción mucho mayor. El riesgo es más fuerte y más temprano.

¿Qué consejo le daría a una familia que tenga a un miembro con síndrome de Down?

Lo que hemos comentado antes. Es decir, no vamos a curar la enfermedad de Alzheimer con dieta, ejercicio y con mayor estimulación, probablemente eso no sea suficiente, pero sin duda va a ser importante hacerlo. Nosotros decimos que lo que es sano para el corazón es sano para la cabeza, y ahí nos llevan ventaja los cardiólogos. Ahora estamos viendo efectos beneficiosos en el cerebro de medidas que se diseñaron inicialmente para el corazón. Con lo cual, todo ejercicio, toda estimulación, toda buena alimentación son buenos para el corazón, son buenos para el Alzheimer, pero son buenos también para evitar la depresión, para tener mejor rendimiento cognitivo y para mejorar la calidad de vida, o sea que hay que ser muy proactivos. Por tanto, a las familias les diría, primero, tener una vida muy saludable; segundo, veniros a los planes de salud y a haceros estos chequeos anuales, porque además sabéis que son personas que se quejan muy poco. Y después, participar en la investigación, ayudaros a vosotros mismos y a otra gente.